降糖药分为促胰岛素分泌剂和抗糖尿病药。抗糖尿病药(antidiabeticdrugs)的作用机制与促胰岛素分泌剂（磺酰脲类、非磺酰脲类）截然不同，其并非促进胰岛B细胞分泌胰岛素，而主要是增加组织与肝脏对胰岛素的敏感性，或抑制位于小肠刷状缘的α-葡萄糖苷酶，或是增加基础状态下糖的无氧酵解，或通过肠道L细胞分泌胰高血糖素样肽(glucagonlikepeptide,GLP)-1(GLP-l),或通过抑制二肽基肽酶(dipeptidylpeptidase，DPP)-4(DPP-4)以减少GLP-I的降解。降糖药包括促胰岛素分泌剂、双胍类药、胰岛素增敏剂、a-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1类似物、DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂等。
一、磺酰脲类促胰岛素分泌剂
其通过刺激胰岛B细胞的功能，促进胰岛素分泌，增加体内的胰岛素水平而降糖。临床试验显示，磺酰脲类促胰岛素分泌剂可使糖化血红蛋白降低1%~2%，是目前多国和国际组织制定的糖尿病指南中推荐的控制2型糖尿病患者高血糖的用药。我国应用的磺酰脲类药品主要为格列苯脲、格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮。
其优势在于：①适合国情，一是中国人群中2型糖尿病患者伴随胰岛B细胞功能受损的比例较之发达国家为多；二是物美价廉，在我国降糖药的应用频率和数量上，比例高于50%。②作用立竿见影，可作为非超重、不肥胖的2型糖尿病患者的一线用药。③亚洲糖尿病患者的胰岛B细胞分泌缺陷较为严重，而欧洲糖尿病患者则胰岛素抵抗较为明显。在我国的糖尿病患者中，胰岛B细胞分泌缺陷和胰岛素抵抗状况均较多见，分别约占50%和90%。④降糖作用确切，强度较大，作用持续时间长，可控制餐前血糖水平，同时可降低血中游离脂肪酸和血糖水平。⑤可改善胰岛素受体功能，增加周围组织对胰岛素的敏感性，干扰胰岛素酶对胰岛素的破坏，延长胰岛素血浆半衰期和作用时间。
磺酰脲类促胰岛素分泌剂的劣势为：①确有“继发失效”的问题，即糖尿病患者在初始的1个月或更长的时间后，血糖水平控制较为满意，但后来疗效渐降，以至于不能有效地控制血糖，出现显著的高血糖症，最后不得不更换或联合其他口服降糖药及胰岛素替代。继发性失效的发生率每年为5%~15%。②常引起低血糖反应，须在进餐前即刻或餐中服用。③可增加患者体重。④禁忌证多，1型糖尿病患者、糖尿病低血糖昏迷者、糖尿病酮症酸中毒者、严重肝肾功能不全者、晚期尿毒症者、“严重烧伤、感染、外伤”和手术者、白细胞计数减少者、妊娠及哺乳期妇女禁用。⑤对磺酰脲类、磺胺类药或赋形剂过敏者禁用。
二、非磺酰脲类促胰岛素分泌剂
其结构和作用有别于磺酰脲类促胰岛素分泌剂，以“快开”“快闭”的作用机制，即吸收快、起效快，快速地促进胰岛素分泌，降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白和餐后血糖值。作用靶位与磺酰脲类促胰岛素分泌剂相同，亦作用于胰岛B细胞细胞膜上的磺酰脲受体，但结合的区域不同。
此类药具有下列特点：①主要与胰岛B细胞细胞膜上的一种三磷酸腺苷依赖性的钾通道偶联，阻止钾离子的外流，在葡萄糖敏感状态下可刺激胰岛B细胞释放胰岛素。②与磺酰脲受体的结合与解离的速度均较迅速，那格列奈与磺酰脲受体结合的时间仅为2秒，促进胰岛素分泌的作用快而短，降糖作用起效迅速；那格列奈和瑞格列奈服后起效时间分别为15分钟和30分钟。③吸收快，起效快，作用时间短，有效地模拟生理性胰岛素分泌；既可降低空腹血糖，又可降低餐后血糖，使糖化血红蛋白水平下降0.3%~1.56，降糖速度也快，瑞格列奈服后30分钟即出现胰岛素分泌反应，无须于餐前30分钟服用，因而又称“餐时血糖调节剂”。④对葡萄糖水平敏感性强，那格列奈促进胰岛素分泌的作用在血糖水平正常时低于血糖水平高时，不引起长时间的胰岛素分泌，以减轻胰岛B细胞的负荷。⑤瑞格列奈主要经肾脏排泄，肾功能不全者禁用；同时在体内无蓄积，适用于老年患者或糖尿病肾病患者，肝肾功能不全者对其耐受性也好。⑥可减轻糖尿病并发症的发生概率。⑦不影响体重且极少引起低血糖现象。
缺点有：①1型糖尿病患者、胰岛分泌功能较差的2型糖尿病患者、糖尿病酮症酸中毒者、严重肝肾功能不全者、妊娠及哺乳期妇女、12岁以下儿童、过敏者禁用。②可发生低血糖反应，能使体重增加或出现呼吸道感染、类流感症状。③对驾驶车船和高空作业者，服后1小时内宜短暂休息，以免因低血糖反应而影响注意力。④乙醇可加重或延迟低血糖症状，故服用期间不宜饮酒。⑤对磺酰脲类促胰岛素分泌剂敏感性差或服后效果不佳者不宜再用。
三、双胍类
其代表药二甲双胍自年问世以来，已在临床使用60多年，作为2型糖尿的一线治疗药，几乎没有其他哪种降糖药能轻易挑战它的地位。其优势在于：①二甲双胍可减少或延缓葡萄糖在肠道内的吸收，减少糖原生成，增加肌肉、脂肪组织对葡萄糖的氧化和代谢。②增加血糖的无氧酵解，抑制肝糖原的生成也减少肝糖原的输出，增加骨骼肌细胞的葡萄糖跨膜转运。③改善组织对胰岛素的敏感性和抵抗。④可使HbA1C水平下降1%~2%，并使体重下降大约20%。⑤增加缺血组织的再灌注，减少患者心血管事件和死亡，降低糖尿病患者心力衰竭全因死亡率。⑥调节血脂谱，降低TG、LDL-C水平，升高HDL-C。⑦促进细胞中毒性氧分子的释放，从而增加细胞的坚固性及寿命。线粒体是细胞中的“能量工厂”，可以为机体细胞供能。⑧抑制肝癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌等恶性肿瘤的增殖及生长，延缓肿瘤的发生及发展。⑨控制血压，降低外周血管的阻力。⑩抑制衰老。①可促进分泌生长分化因子(growthdifferentiationfactor，GDF)-15，控制食欲，长期服用可减少进食量。②价格便宜，每天在2~8元。二甲双胍也是目前唯一被美国食品和药物管理局(FDA)批准的可用于儿童2型糖尿病的口服降糖药。⑧安全，所致的低血糖反应风险小、肾毒性小，罕见乳酸酸中毒的风险。?长期应用可减少大血管并发症的发生。
迄今，包括中国在内，许多国家和国际组织制定了糖尿病诊治指南，如《国际糖尿病联盟指南(年版)》《美国糖尿病诊疗指南(年版)》《中国2型糖尿病防治指南(年版)》《美国2型糖尿病口服降糖药治疗指南(年版)》等均推荐二甲双胍作为2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和联合用药的基础。英国一项名
“UKPDS3”的临床研究显示：服用二甲双胍可使糖尿病终点事件风险下降32%，全因死亡率和心肌梗死的风险分别下降36%和39%。二甲双胍已被推荐为糖尿病治疗首选药，并贯穿治疗全程。
二甲双胍也略有不足：①多数患者初始服用时易出现不耐受性，表现为腹泻、腹痛、腹胀、厌食、口苦、疲乏等。应对措施为：宜从小剂开始，或选肠溶片（胶囊），整片（粒）于餐前约30分钟吞服或餐中服用。②过量饮酒、急性心力衰竭、休克、肝衰竭或择期手术者应停药。③肝功能不全、既往有乳酸酸中毒史者应慎用。④二甲双胍可减少人体对维生素B2的吸收，应定期监测血常规及血清维生素B，水平，必要时给予补充（维生素B2每次0.5mg,一天3次)。
四、α一葡萄糖苷酶抑制剂
抗糖尿病机制为抑制位于小肠刷状缘的α-葡萄糖苷酶，使双糖（如蔗糖、麦芽糖）、多糖等向单糖（如葡萄糖、果糖）转变的速度减慢，双糖的吸收减少80%，造成肠道葡萄糖吸收减缓而改变餐后血糖，在缓解糖尿病患者餐后血糖上优于磺酰脲类药，可使血糖峰、谷间距缩短，减少氧化应激反应，适用于糖耐量减低阶段、糖尿病早期、以碳水化合物为主要食物而餐后血糖升高的糖尿病中晚期，适合我国饮食谱（以馒头、包子，面条、米饭等为主食)人群
目前临床应用的α~葡萄糖苷酶抑制剂有阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖，临床优势有：①可使HbA1C下降0.5%~0.8%，阿卡波糖对HbA1C的作用呈非剂量依赖性，不增加体重，可与磺酰脲类、双胍类、胰岛素增敏剂或胰岛素联合应用。
②对α-葡萄糖苷酶有高度亲和性，延缓肠内的双糖、多糖的释放，使餐后血糖水平的上升被延迟或减弱，拉平昼，夜的血糖曲线，适用于老年人。③适合亚洲人群的饮食谱。④可降低负荷胰岛素。⑤与磺酰脲类促胰岛素分泌剂相比，。-葡萄糖苷酶抑制剂可降低空腹和负荷胰岛素水平。⑥联合应用可显著降低心血管不良事件（如心功能不全、急性心肌梗死）和导致糖尿病肾病的风险以下情况不宜服用阿卡波糖或伏格列波糖：①妊娠及哺乳期妇女。②炎症性肠病，伴有溃疡、胃肠道梗阻或容易发生此类情况的患者。③有明显的消化和吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱患者；患有因胀气可能恶化的疾病（如严重的疝气、肠梗阻和肠溃疡）者，阿卡波糖由于产气的增加可能会使病情恶化，形成疝气。④严重肾功能不全（肌酐清除率≤每分钟25l)者；严重酮症、糖尿病昏迷或昏迷前患者；严重感染、手术前后或严重创伤者。⑤18岁以下者。⑥同时服用活性炭、胰酶、蛋白酶等，可减弱阿卡波糖的降糖效果，应当避免。⑦鉴于α-葡萄糖苷酶抑制剂服后可使未消化的碳水化合物停滞于肠道，由于肠道细菌的酵解，气体产生增多，因此常致胀气（胃胀者约占50%、腹胀者约占30%），其可通过缓增剂量和控制饮食而减轻反应程度，或在餐时或在继续用药中消失。
五、胰岛素增敏剂
胰岛素增敏剂结构为噻唑烷二酮类(TZDs)，代表药有罗格列酮、吡格列酮等，降糖作用强大，既不增加体重，又有利于TG和TC等脂类趋向正常水平，可谓一举多得。胰岛素增敏剂的作用机制是激活过氧化物酶-增殖体活化受体(peroxisomeproliferator--activatedreceptor,PPAR)-Y(PPAR-Y)。激活PPAR-y可调节某些胰岛素反应性基因的转录，而上述基因涉及葡萄糖的生成、转运和利用的控制，因而靶组织对胰岛素的反应性增强，即增加对胰岛素的敏感性，改善外周组织对胰岛素的抵抗，纠正血糖和脂质异常而降糖。
迄今为止发现其主要优势有：①可降低血糖和减少肝糖产生，也能改善胰岛素介导的周围糖清除作用，使HbA1C下降1%~1.5%。②可减少内皮祖细胞(endothelialprgenitorcell，EPC)数量和糖耐量受损，降低心血管不良事件的风险。③可降低肿瘤坏死因子a(TNF-a)水平，TNF-a与HbA1C呈正相关。④改善异常的糖脂代谢，抑制T℃的吸收。⑤减少糖尿病患者单核吞噬细胞向动脉粥样硬化纤维斑块的聚集，减轻动脉粥样硬化的炎症反应。
注意事项：①胰岛素增敏剂仅在有胰岛素存在的情况下才发挥抗高血糖的作用，因此不适用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒者。②吡格列酮可促进排卵，对有胰岛素抵抗而在绝经前就停止排卵者，用其治疗可致重新排卵；同时对绝经前无排卵的妇女在应用期间宜采取避孕措施。罗格列酮可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期和无排卵妇女恢复排卵，随着胰岛素敏感性的改善，女性患者会有妊娠的可能，不希望怀孕的妇女应注意避孕。③注意低血糖反应的发生，胰岛素增敏剂与胰岛素联合应用可出现低、中度低血糖反应。④罗格列酮起效缓慢，需要治疗8一12周后评价疗效，并作剂量调整。⑤可使体重增加。⑥可增加骨折风险，在绝经后的女性中更为显著。⑦可诱发外周水肿和使血浆容量增加，使老年人充血性心力衰竭发生率增加1%~3%，伴高血压的老年患者慎用。⑧心力衰竭或有心力衰竭史者，严重肾功能不全、感染、活动性肝病者，以及转氨酶AST及ALT升高超过正常上限2.5倍者禁用。
六、胰高血糖素样肽-1类似物
(一）优势
天然的人GLP-1在体内可被DPP-4迅速降解并排出体外，血浆半衰期极短（静脉注射1.5分钟)，因此，寻找靶向为GLP-1受体的药物及其类似物成为当前抗糖尿病药研发的热点，缘于其作用的优势：①与胰岛GLP-1受体结合，刺激胰岛B细胞与葡萄糖浓度呈依赖性的胰岛素生物合成和分泌，抑制餐后胰高血糖素的分泌。②保护胰岛B细胞，促进其分化和增生，并抑制胰岛B细胞凋亡。③激活下丘脑食欲中枢和胃壁的GLP-1受体，作用于胃肠道，抑制食欲而增加饱腹感，减少进食量，延缓胃排空速率，减少肝糖原输出，减轻患者体重，减小体重指数。④增加外周组织对胰岛素的敏感性。⑤防止高血糖对血管内皮细胞的糖毒性损伤，减轻心脏负荷和左室心肌肥厚，降低心血管不良事件的风险，降低游离脂肪酸，降低血压，降低血脂。⑥增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌，降低餐后血糖和体重；降低HbA1C幅度在0.77%~1.62%。⑦抑制2型糖尿病患者不适当的胰高血糖素分泌。⑧刺激胰岛B细胞增生，增加胰岛B细胞数量。一天注射】次即能起到良好的降糖作用。⑨尚可控制患者收缩压，改善心血管功能和降低患者伴随的心血管不良事件的风险。⑩在治疗中低血糖发生率很低，单独使用不会引起低血糖。
(二)双重性
同样，药品的双重性也难以避免：①GLP-1受体激动剂不能替代胰岛素，不适用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒者的治疗。②鉴于GLP~1受体激动剂可延迟胃排空速率，“胃轻瘫”的患者不能应用。③饮酒者和胰腺炎、胆结石患者应尽量避免应用。④与磺酰脲类促胰岛素分泌剂联用，可致低血糖反应，且与后者剂量密切相关，联用时宜酌减促胰岛素分泌剂的剂量。⑤需皮下注射，患者用药依从性不及口服。⑥用药期间，应监测患者血清降钙素浓度，并做甲状腺B超检查，警惕诱发甲状腺肿瘤的风险。
七、二肽基肽酶一4抑制剂
DPP-4抑制剂作用途径迂回在胰岛B细胞和胰岛素之外，其通过提高糖尿病患者自身胰岛B细胞产生胰岛素的能力，在血糖升高时增加胰岛素的分泌，当血糖高时，如进食后人体的胃肠分泌细胞分泌两种肠促胰岛素，即GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽，两种肽均可促进胰岛素分泌，从而控制血糖的升高，但两种肽均可迅速被DPP4降解。而DPP-4抑制剂可高选择性抑制DPP-4，减少GLP-1的降解，延长其活性，促使胰岛素分泌增加、胰高血糖素分泌减少，并能减少肝糖原的合成。迄今，已在全球上市的DPP-4抑制剂包括西格列汀、阿格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀、度格列汀、美罗利汀、安奈格列汀、吉格列汀和替格列汀。年在日本又上市了奥格列汀，作为长效的DPP-4抑制剂，口服，每次25mg，一周1次：曲格列汀，口服，每次50~mg，一周1次。DPP-4抑制剂为一类作用强度中等的抗糖尿病药，具有下列特点：①可中效、稳定地降低HbA1C，降幅在0.8%~1,1%之间，尤其对临床应用二甲双胍+磺酰脲类促胰岛素分泌剂治疗后的空腹、餐后血糖下降不明显者，可有效降低血糖和HbA1C。②在联合用药上更加随机、方便，既可单药治疗，又可联合应用，能与双胍类、磺酰脲类、非磺酰脲
类、噻唑烷二酮类、胰岛素类药任意搭配。③刺激胰岛素分泌的机制具有血糖依赖性，发生低血糖反应较少，对体重、血压几乎无影响。④同时作用于胰岛A、B细胞，加快胰岛B细胞增殖，减少胰岛B细胞的凋亡而增加数量，可修复受损细胞的胰岛素分泌。⑤可保护缺血性左室功能不全。⑥药物相互作用有临床意义的较少见。⑦2型糖尿病患者体内GLP-1水平常常低于正常人，应用DPP-4抑制剂治疗可使GLP-1水平恢复正常，从而取得良效。
但需警惕DPP-4抑制剂引发胰腺炎的风险，DPP-4抑制剂可能会致大鼠胰腺炎和胰腺导管化生的发生率增加，以及胰腺导管细胞更新速度加快，临床也有关于DPP-4抑制剂如西格列汀、沙格列汀、利格列汀诱发胰腺炎的报告。已证明2型糖尿病患者应用GLP-1类似物或DPP-4抑制剂引起的急性胰腺炎风险高于未用药的2型糖尿病个体，有必要在临床上密切